Domande e risposte

La Dystonia Medical Research Foundation ha pubblicato un libretto intitolato "Domande e risposte sulla distonia", dal quale abbiamo tradotto il capitolo riguardante la genetica della distonia. Alcune risposte si riferiscono ad una mentalità e ad una realtà medica diverse dalla nostra. Abbiamo pensato di rispettare lo spirito del testo originale. Avvisiamo i lettori che quanto riportato qui sotto è indicativo di una realtà sociale in cui potrebbero non riconoscersi. Sul prossimo numero contiamo di ospitare un commento della dottoressa Frontali che illustri la situazione in Italia.

I nostri geni sono costituiti di DNA (acido deossiribonucleico), una lunga molecola filiforme avvolta all'interno delle nostre cellule. Ogni cellula del corpo ha un struttura centrale chiamata nucleo. All'interno del nucleo, il DNA è inscatolato in 23 coppie di cromosomi, che contengono l'insieme completo delle istruzioni genetiche, conosciuto come il "genoma" umano.

Ogni cromosoma contiene migliaia di geni ordinati come gocce su una corda. Ci sono oltre 100.000 geni che determinano molti dei nostri tratti, quali il colore degli occhi, l'altezza, il gruppo sanguigno, il funzionamento degli organi. I geni, che sono costituiti da brevi segmenti di DNA, sono pacchetti di istruzioni che controllano l'esistenza delle cellule. Essi contengono le istruzioni per formare parti di proteine. Le proteine aiutano le cellule a produrre altri fattori chimici di cui il corpo ha bisogno, quali l'emoglobina, gli anticorpi e gli enzimi.

Le istruzioni ereditarie sono scritte in un codice di 4 lettere, in cui ogni lettera corrisponde ad uno dei costituenti chimici del DNA: A (adenina), T (timina), C (citosina), G (guanina). I geni sono, in sintesi, la "ricetta" che è scritta nel linguaggio del DNA, con una certa sequenza di A, T, C, e G: essi costituiscono una ricetta per ogni singola proteina. Il nostro DNA contiene ricette per formare circa cinquantamila tipi differenti di proteine. In ogni istante le nostre cellule usano le "ricette" dei geni per sintetizzare le proteine di cui esse hanno bisogno.

Se il linguaggio del DNA diviene ingarbugliato, la cellula può produrre una proteina sbagliata, ad esempio troppo grande o troppo piccola; tali errori spesso sfociano in malattie. Gli errori dei nostri geni sono responsabili all'incirca di 3000-4000 malattie sicuramente ereditarie, incluse alcune forme di distonia. Una volta identificati questi geni, si spera che possano essere migliorate le possibilità di diagnosi e terapia delle malattie e che si possano identificare nuove strategie di prevenzione.

Scoprire quali geni siano responsabili di una malattia può essere molto difficile. Ciò è particolarmente vero quando, all'inizio della ricerca del gene, la malattia non è ancora completamente conosciuta.
Il problema sta nella grande ampiezza del genoma umano, che è costituito da 3 bilioni di basi chimiche.
Da qualche parte in quella massa di lettere vi è il gene sospetto; ma dove? Senza indizi, gli scienziati hanno dovuto iniziare ad analizzare tutti i cromosomi, una procedura che, fino al suo completamento, potrebbe richiedere 10 anni. Non sorprende, perciò, che finora siano stati trovati solo circa due dozzine di geni alterati.

Localizzare i geni può richiedere un processo lungo, ma sono state approntate nuove tecniche e metodologie di ricerca per aiutare gli scienziati a lavorare in modo più veloce ed efficace. L'analisi di linkage dei geni, basata sull'impiego di DNA polimorfici e marcatori proteici, può essere usata per determinare la localizzazione sul cromosoma di un gene anormale. Tutti i cromosomi sono fondamentalmente simili, ma possono differenziarsi leggermente per le loro dimensioni. I cromosomi sono divisi in due parti: il braccio lungo ed il braccio corto; il punto in cui essi si congiungono è denominato centromero. Il braccio corto è indicato con "p" e il braccio lungo con "q".

Nella ricerca dei geni associati alla distonia sono state impiegate tecniche che hanno permesso di dividere il materiale genetico in "bande", e questi gruppi sono stati divisi in sottogruppi e codificati. I ricercatori hanno studiato un'ampia famiglia non ebraica, in cui la distonia idiopatica di torsione (ITD) era trasmessa in modo autosomico dominante e hanno scoperto che il gene responsabile della malattia era localizzato sul braccio lungo del cromosoma 9 (9q) nella regione 32-34. Basandosi su questa informazione la stessa regione del cromosoma 9 è stata studiata in diverse famiglie di ebrei Askenaziti affetti da ITD ed è stato scoperto che il loro gene anormale è localizzato nella stessa regione. La regione di cromosoma è stata poi limitata ad un segmento contenente da 5 a 10 geni, in cui è stata condotta una intensa ricerca finale. Il gene è stato denominato DYT1. "DYT" è un'abbreviazione di distonia e "1" riflette il fatto che ci sono altri geni di tale distonia, che devono ancora essere identificati.

I risultati delle indagini confermano anche che la distonia ad esordio infantile, tra gli ebrei Askenaziti, viene ereditata con modalità autosomica dominante. È probabile che, nella popolazione ebraica, molti casi di ITD ereditaria siano causati dallo stesso gene e, verosimilmente, dalla stessa mutazione. Questo implica che il gene trovato nella popolazione ebraica affetta da distonia derivi dalla stessa mutazione ereditata da un antenato comune. Si ritiene che questa mutazione sia avvenuta 200-300 anni fa in Lituania.
Questo gene malato predispone un soggetto alla distonia, ma vi sono altri fattori genetici e ambientali che presumibilmente influenzano il modo in cui i soggetti portatori del gene manifesteranno i segni e i sintomi della distonia.

Come già menzionato, i ricercatori hanno scoperto che il gene viene ereditato in modo autosomico dominante. Questo significa che se un genitore è portatore del gene DYT1, c'è il 50% di possibilità che ogni figlio, maschio o femmina, erediti il gene. Ma si ritiene che solo il 30% della popolazione ebraica che porta il gene DYT1 manifesterà la distonia, mentre il 70% della popolazione che porta il gene non lo farà. Per quanto riguarda la popolazione non ebraica, si ritiene che solo il 40% dei soggetti che portano il gene DYT1 manifesterà la distonia, mentre il 60% dei portatori resterà asintomatico. Gli individui che possiedono il gene, anche se non lo manifestano clinicamente, hanno il 50% di possibilità di trasmetterlo ad ognuno dei figli.

In alcune famiglie, gli individui affetti possono avere sia sintomi lievi che gravi. Questo fa sì che esista un'ampia popolazione che porta il gene ed è in grado di trasmetterlo.
Grazie all'esistenza dell'associazione allelica ora è possibile usare queste informazioni per effettuare test predittivi per gli ebrei Askenaziti. È stato pubblicato uno studio in cui, su una famiglia affetta da ITD, è stata effettuata la prima indagine genetica mirata all'identificazione presintomatica dei portatori del gene (inclusi i feti). È stato verificato che le informazioni predittive hanno un'accuratezza superiore al 95%.

Recentemente, sono stati scoperti sul cromosoma 9 quattro nuovi geni associati alla distonia. Che cosa significa questo e come aiuterà i medici a diagnosticare la distonia?
I marcatori genetici che sono stati scoperti sul cromosoma 9 indicano la presenza di un gene chiamato DYT1, ovvero il primo gene della distonia che è stato localizzato su un cromosoma specifico. Sappiamo che questi marcatori (o segmenti di DNA) sono molto vicini al gene perché li vediamo in un particolare campione di individui affetti, mentre non li troviamo in tutti i loro consanguinei non affetti e neppure in individui non consanguinei che fanno parte della popolazione generale. Noi diciamo che essi sono "collegati" al gene perché essi tendono ad essere in rapporto con esso. Abbiamo imparato che il gene DYT1 sul cromosoma 9 è responsabile della maggior parte dei casi di distonia infantile, nei quali è presente spesso il coinvolgimento delle braccia e delle gambe.
Il gene DYT1, probabilmente, non è lo stesso gene che causa la distonia craniocervicale che esordisce in età adulta, anche se in alcune famiglie queste forme di distonia potrebbero essere correlate alla presenza di diverse variazioni del gene sul cromosoma 9. Questo argomento è oggetto di molte ricerche attualmente in corso. I marcatori sul cromosoma 9 sono utili ai medici nella diagnosi di distonia ad esordio infantile sia tra gli ebrei Askenaziti sia tra i soggetti appartenenti ad altri gruppi etnici.
È comunque da rimarcare che, mentre la ricerca del gene DYT1 può essere condotta nelle persone di etnia ebraica Askenazita anche quando c'è solo un affetto nella famiglia, tale ricerca è possibile nelle famiglie che non sono di razza ebraica, solo quando esse sono particolarmente ampie e se vi sono diversi soggetti affetti da distonia.
Questo è dovuto al fatto che la maggior parte di ebrei Askenaziti che portano questo particolare gene possono essere considerati come appartenenti ad una singola grande famiglia, discendente da un antenato comune. Di conseguenza, tutti gli individui hanno lo stesso gruppo di marcatori intorno al gene DYT1. Sembra, invece, che tra le famiglie non ebree finora esaminate, ognuna abbia un gruppo diverso di marcatori, peculiare per ogni famiglia. Quindi per poter stabilire con certezza quale sia l'insieme dei marcatori indicativo della presenza del gene, occorre confrontare il gruppo di marcatori tipico di ogni individuo affetto, con il gruppo di marcatori degli altri soggetti affetti.
Deborah de Leon
Ho una distonia generalizzata. Attualmente i miei figli non mostrano alcun sintomo. Potrebbero essere portatori? Quali segni specifici di distonia potrei cercare nei miei figli?
Se la sua distonia è dovuta ad un gene, i suoi figli potrebbero averlo ereditato. Tuttavia, non tutti i portatori del gene mostrano segni o sintomi di distonia; forse solo il 30-40% di portatori del gene avrà segni o sintomi, i quali possono variare molto in gravità. I primi segni di distonia nei bambini spesso coinvolgono gli arti e conseguentemente provocano disturbi dell'andatura o difficoltà nella scrittura.
Deborah de Leon
Ho la distonia, mia figlia ha il lupus e sua figlia ha l'autismo. C'è una connessione?
Tutte e tre queste condizioni possono essere dovute alla presenza di geni inespressi, tuttavia si ritiene che queste tre patologie siano indipendenti e, pertanto, dovute a geni differenti. Non sono state riscontrate associazioni tra queste condizioni. Forse l'esame da parte di un neurologo, specialista in disturbi del movimento, potrebbe chiarire se nel caso della sua famiglia, esista qualche connessione.
Deborah de Leon
Può la distonia secondaria rivelare una distonia genetica?
La distonia secondaria (o distonia acquisita) non è considerata di origine genetica. Quindi, essa non può convertirsi in una forma di distonia genetica.
Un punto importante è se la distonia secondaria si manifesti a partire da una base genetica sottostante.
In altre parole, un individuo potrebbe avere una predisposizione genetica a sviluppare la distonia; se così fosse, e se tale persona venisse esposta ad alcuni tipi di trauma, ad una carenza di ossigeno, ad un ictus cerebrale, o all'uso di alcune droghe, questi eventi potrebbero indurre i sintomi distonici. Sono in corso molte ricerche che cercano di determinare se questi agenti ambientali possano causare la distonia da soli, o soltanto in presenza di una suscettibilità genetica sottostante.
Deborah de Leon
La distonia colpisce uomini e donne in modo uguale?
La distonia idiopatica (da causa sconosciuta), che si manifesta in età adulta è più spesso focale (solo una parte del corpo è interessata) o segmentale (più parti del corpo adiacenti sono colpite).
La forma più comune è il torcicollo, che più spesso colpisce le donne. Nel loro insieme, la distonia delle palpebre e/o dei muscoli facciali costituisce la seconda forma per incidenza. Queste distonie colpiscono uomini e donne in modo quasi uguale con una leggera preferenza per le donne. La disfonia spasmodica colpisce gli uomini e le donne, in modo quasi uguale. Il crampo dello scrivano sembra colpire più comunemente gli uomini che le donne. Le distonie secondarie sono dovute a cause non sempre identificabili (farmaci, traumi, tumori, ecc.). Una delle distonie secondarie più comuni è la distonia "tardiva", dovuta a precedenti esposizioni a farmaci neurolettici (in genere tranquillanti maggiori). Le distonie tardive sono leggermente prevalenti nella popolazione maschile.
Bisogna notare, comunque, che i dati statistici che sono stati riportati derivano da notizie rilevate da gruppi di pazienti relativamente piccoli, che possono variare da un posto all'altro. Otterremmo un'idea più chiara se potessimo radunare tutti i pazienti in un gruppo statistico più ampio, ma ciò non è stato ancora fatto. In conclusione, il fatto che un paziente sia maschio o femmina non predice in modo attendibile come tale persona evolverà sul piano della distonia (se questa sarà cioè più o meno grave).
Lee Tempel
Per favore spieghi le procedure e i costi per sottoporsi ad un prelievo di sangue per il test genetico.
I recenti avanzamenti delle nostre conoscenze sulla genetica della distonia hanno reso disponibile una consulenza genetica più precisa ed attendibile per mezzo della diagnosi molecolare.
Attualmente, il laboratorio di neurogenetica dell'ospedale generale del Massachusetts e l'Università Columbia offrono test diagnostici sul DNA alle persone che appartengono alla popolazione ebraica Askenazita con distonia generalizzata ad insorgenza precoce.
L'analisi dell'aplotipo del locus DYT1 permette l'identificazione dell'aplotipo associato alla malattia nei pazienti affetti, in membri di famiglia a rischio, e per la diagnostica prenatale. Questa analisi può essere effettuata sul DNA genomico estratto dal sangue completo e dai villi coriali o da campioni di liquido amniotico.
Attualmente, più del 95% di pazienti ebrei Askenaziti con una diagnosi clinica di distonia hanno uno specifico aplotipo identificato per mezzo dei marcatori ad esso collegati. Il costo di questa analisi, nel 1995, ammontava a 350 dollari americani per ciascun individuo; i risultati delle analisi del DNA vengono comunicati in un rapporto scritto.
Dystonia Dialogue
È possibile identificare la distonia focale mediante l'uso di test genetici?
La distonia focale non può essere attualmente studiata con test genetici. La sola eccezione è rappresentata dalla popolazione ebraica Askenazita, nella quale la distonia focale può essere riconosciuta per la presenza della mutazione DYT1. La probabilità che le distonie focali del collo, della laringe o dei muscoli facciali siano causate dalla mutazione DYT1 (l'unica che può essere indagata) è bassa. Se la distonia focale è il crampo dello scrivano, ci sono maggiori possibilità che la mutazione del DYT1 possa esserne responsabile.
Deborah de Leon
Ho partecipato ad uno studio di ricerca genetica, ma non ho mai ricevuto i risultati. Perché?
Partecipare ad uno studio di ricerca sulle basi genetiche della distonia non equivale a sottoporsi ad analisi del DNA presso un servizio diagnostico. Quando si partecipa ad uno studio genetico, non si apprende se si è un portatori di un particolare gene. Gli studi scientifici sono molto importanti per giungere ad una maggiore conoscenza della distonia. Quindi, benché gli individui partecipanti non traggano alcun beneficio personale dalla loro partecipazione, questi studi possono condurre ad avanzamenti delle conoscenze sulla malattia che potranno offrire un vantaggio per tutti coloro che ne sono affetti.

Dystonia Dialogue
Marzo 1996