Le distonie parossistiche

Sono rare sindromi neurologiche nelle quali movimenti involontari anormali della serie extrapiramidale cioè distonie, corea, atetosi, ballismo e sintomi cerebellari si manifestano, isolatamanete o più spesso con una varia combinazione fra loro, in crisi improvvise. Le distonie parossistiche nelle quali gli attacchi dei movimenti distonici sono separati da intervalli di tempo variabili, hanno in comune con l'emicrania e soprattutto con l' epilessia l' inizio improvviso della fenomenologia e la frequente comparsa di un'aura.

Per questi motivi alcuni dei vecchi neurologi consideravano questi disturbi del movimento come psicogeni, altri come epilettici, chiamandoli "epilessia extrapiramidale" o "epilessia striata".

Le distonie parossistiche -anche se sono malattie rare per le quali mancano ancora precisi dati epidemiologici - risultano importanti nella pratica neurologica e attualmente sono alla ribalta della ricerca scientifica in quanto la rapida progressione della genetica molecolare consentirà presto una revisione dell'attuale classificazione, finora basata su criteri clinici ed etiologici ( le 8 forne di distonie individuate su base genetica nel 1998 sono diventate già 12 nel 2000 e 3 di queste sono state clonate).

Nelle distonie parossistiche si deve anzitutto distinguere fra forme primitive e forme sintomatiche, a loro volta distinguibili in forme sporadiche e forme familiari. I sintomi che possono essere focali, segmentali, unilaterali o generalizzati di solito in ogni paziente assumono una tipologia particolare cosicchè mentre in un soggetto il quadro può essere dominato dalla distonia in un altro è caratterizzato da corea o ballismo.

Queste distonie si differenziano clinicamente per la durata, la frequenza e i fattori scateanti degli episodi.

Si deve a Mount e Reback (1940) la prima descrizione della coreoatetosi parossistica familiare (CFP). Nel 1967 Kertesz distinse di questa malattia una forma indotta dal movimento da quella non indotta dal movimento alla quale ultima Richard e Barnett nel 1968 assegnarono la denominazione di DPC di Mount e Reback. Nel '67 Lance ha ritenuto di individuare un piccolo gruppo di queste distonie parossistiche definito "intermedio" per una sintomatologia collocabile fra le due precedenti. Fahn nel 1994 alle tre precedenti ne ha aggiunto una quarta, la "distonia parossistica ipnogena", ed una quinta, "la distonia parossistica benigna o torcicollo dell'età infantile" (sindrome di Sandiffers).

Distonia parossistica coreoatetosica

Inizia nell'età neonatale ma si può manifestare per la prima volta nell'infanzia ed oltre fino ai 20-30 anni. I maschi sono più frequentemente colpiti delle femmine. Il quadro clinico degli attacchi è variabile, potendo colpire singolarmente gli arti superiori, quelli inferiori, il tronco e la faccia oppure tutti insieme. A volte si associano movimenti di stiramento del collo, deviazione degli occhi verso l' alto, e una fugace disartria. L' aura viene descritta dai pazienti come stanchezza o strana sensazione o sordità o formicolio alle estremità. Poi sopravvengono le ipercinesie distoniche di tipo coerico, di solito a localizzazione unilaterale oppure bilaterale asimmetrica. Un attacco tipico inizia con un movimrento involontario dell'arto superiore con adduzione del braccio e flessione del gomito e del polso/i, accompagnato da un lento movimnento di ipereestensione o divaricazione delle dita delle mani e supinazione del piede omolaterale. Gli attacchi più leggeri restano limitati ad una metà del corpo mentre quelli più forti diventano bilaterali e possono provocare una caduta a terra che avviene però senza perdita di coscienza, morsus della lingua o perdita di urine. Talora i movimenti discinetici sono dolorosi. Al termine dell' attacco il soggetto avverte un senso di spossatezza ma non mostra alcuna compromissione dei criteri cognitivi. Gli attacchi hanno una durata variabile da 2 minuti a 4 ore e si possonio ripetere parecchie volte al giorno (fino a 20), come pure possono verificarsi due sole volte

l' anno. Gli attacchi non si manifestano mai durante il sonno. Fattori scatenanti sono stati identificati in forti emozioni, freddo intenso, calore eccessivo, assunzione di alcol, caffè, caco, farmaci dopaminoagonisti. Nell' intervallo fra gli attacchi eccezionalmente possono permanere movimenti distonici o coreici, tremori, note di atassia o scosse di nistagmo.

Nelle forme primitive le indagini sul sangue e sul liquor sono risultate sempre normali come l' esame neurologico al di fuori degli attacchi. L' EEG è negativo sia durante che fra gli attacchi, così come l' anatomia patologica nei pochi casi nei quali è stata effettuata l' autopsia. Nei casi sintomatici la TC e la RMN, normali in quelli primitivi, possono evidenziare calcificazione o lesioni infartuali dei nuclei della base. I casi sporadici sono più frequenti in quanto molti di essi sono sintomatici di una sclerosi multipla, di una iperglicemia, ipoparatiroidismo, tireotossicosi, ipossia perinatale, postumi di ictus, trauma cranico, AIDS. In una diagnosi differenziale vanno tenuti presenti la malattia di Wilson e la corea di Huntington (perciò nei casi dubbi è opportuno, per escludere la prima, ricercare il rame e la ceruoplasmina, e per la seconda il CAG-trinucleotid-repeats nella genetica molecolare). Nella diagnosi differenziale con la distonia responsiva all' L-DOPA va ricordato che questo farmaco peggiora invece da DPC. Le malattie che si manifestano con crampi muscolari come la miotonia congenita di Thomsen, la paralisi periodica iperkaliemica o ipokaliemica e la sindrome crampi-fascicolazioni sono facilmente distinguibili sia dal lato clinico che neurofisiologico. Più importante è la diagnosi differenziale con le crisi epilettiche a partenza dalle "aree motorie supplementari" (SMA) che effettivamente si manifestano come atteggiamenti distonici degli arti superiori o inferiori o del tronco con piena conservazione della coscienza (Williamson: "Some clinical characteristics of frontal lobe epilespy", 1996). Gli spostamenti tonici del capo che talora si manifestano nella DPC possono assomigliare alle crisi adversive dell' epilessia del lobo frontale. Infine una DPC potrebbe far pensare ,specie a medici senza grande esperienza, a manifestazioni psicogene. Per quanto concerne la terapia è opportuno anzitutto far evitare al p. i fattori favorenti lo scatenamento delle crisi. Poi, tenuto presente che il decorso spontaneo della DPC è benigno, va ricordato che sia nelle forme primitive che in quelle secondarie il medicamento più efficace è il clonazepam, meno il gabapentin o il valproato. Nei casi familiari è stata riscontrata una eredità autosomica dominante, talora con penetranza incompleta. Forse i crampi muscolari che si manifestano in alcune famiglie dopo un intenso esercizio fisico potrebbero essere forme fruste della DPC. In 3 diverse famiglie il gene della DPC, attraverso analisi di linkage, è stato localizzato sul cromosoma 2q. Come è stato accertato per le atassie parossistiche (cfr. più sotto) anche nella DPC si sospetta una malattia dei canali ionici dal momento che una serie di geni che codificano i canali ionici sono localizzati sul cromosoma 2q in vicinanza del gene della DPC.

Distonia parossistica coreoatetosica kinesigenica

E' la più frequente delle distonie parossistiche, che inizia in età scolare con una preferenza per i maschi 4:1. Il quadro clinico è del tutto simile a quello della DPC anche per quanto riguarda l' aura (parestesie, sensazioni di tensione o stanchezza indeterminata). Un attacco tipico inizia con una anteversione di un arto superiore seguita da flessione al gomito e un atteggiamento "ad artiglio" delle dita della mano (unilaterale in 2/3 dei casi, bilaterale nel restante 1/3). Le discinesie a carico dei muscoli facciali, stirando indietro le palpebre e le guance, modificano l' espressione del viso facendo apparire gli occhi sgranati e i denti digrignati. Durante gli attacchi di lievi entità i pazienti sono in grado di proseguire le azioni che stanno compiendo, ma a volte le discinesie sono così importanti da causare una loro caduta a terra. La durata degli attacchi è più corta che nella DPC (da pochi secondi a 5 minuti) mentre la frequenza è maggiore (anche più di 100 al giorno). Alcuni pazienti fra gli attacchi possono avere irrequietezza o piccole contrazioni delle mani o dei piedi. Fattori scatenanti sono rappresentati da improvvisi movimenti volontari come per es. alzarsi di scatto sentendo suonare il campanello di casa o il telefono ma anche nell'accelerare di scatto il passo per cercare di prendere l'autobus o evitare un automezzo per la strada. In alcuni soggetti per lo scatenamneto di un attacco è sufficiente far compiere al p. un movimento passivo o addirittura suggerirgli la rappresentazione mentale di un movimento a scatto. Nei casi familiari la malattia -come hanno pubblicato Svoboda et al. (Neurology", 2000)- è dovuta a un gene localizzato nella regione pericentromerica del cromosoma 16p. L' evoluzione è favorevole dal momento che dopo un' alta frequenza delle crisi fino a 20 anni si ha un'attenuazione spontanea delle stesse verso i 35 anni. Nei casi sintomatici si ritrovano le stesse patologie presenti nella DPC, cioè diabete, ipoparatiroidismo, SM, ipossia perinatale, trauma cranico, infarto in corrispondenza del putamen o del talamo controlaterali. Nei casi primitivi le indagini ematologiche liquorali cliniche e neuroradiologiche e l' EEG sia durante che al di fuori degli attacchi, nonché i potenziali evocati sono nella norma. Molte sono le somiglianze cliniche degli attacchi di DPCK con forme parziali di epilessia che si manifestano con contrazioni cloniche o con uno stato di coscienza integro o solo ristretto e con EEG di superficie che mostra solo poche o nessuna alterazione specifica. Questo tipo di epilessia caratterizzato da contrazioni toniche o tonico-cloniche degli arti, deviazione ipsi- o controlaterale del capo o del tronco e che si accompagna spesso ad automatismi, stereotipie e fenomeni vegetativi (tachicardia, tachipnea) è prodotto dalla stimolazione di aree supplementari motorie dei lobi frontali. Nel periodo intercritico l' EEG è quasi sempre normale, pertanto si è discusso e si discute tuttora se la DPCK sia una forma di epilessia. Lasciando da parte l' epilessia sursaut di Alajouanine e Gastaut, per alcune diversità sintomatologiche, bisogna convenire che gli attacchi della DPCK hanno notevoli somiglianze con le crisi epilettiche toniche scatenate da un movimento bilaterale o soprattutto monolaterale. Si tratta di crisi epilettiche piuttosto rare (7 su 7000 casi secondo Loiseau, 1981) precedute da parestesie che durano meno di 1 minuto (15-20 sec), non si accompagnano a disturbi della vigilanza e sono contrassegnate da contrazione tonica in iperestensione e poi semiflessione dell' arto inferiore, quindi del superiore e infine dell' emifaccia. Loiseau in alcuni dei suoi casi ha notato anche movimenti atetosici e ballici. L'EEG di superficie è normale nell' 80% dei casi ed i farmaci anticomiziali sono efficaci, compresa la lamotrigina, sperimentata di recente.

Va ricordato che Gastaut e Tassinari non includono la DPCK nell' epilessia. Alcuni AA. (Busard ed al.) in singoli casi hanno constatato una modificazione dei potenziali evocati in attesa di uno stimolo annunziante il compito motorio (cioè una variazione contingente negativa) e hanno registrato un aumento dell'ampiezza dell' onda precoce della VCN che si normalizza con la somministrazione di dintoina. In favore dell'interpretazione epilettica delle crisi di DPCK deporrebbero alcune osservazioni vecchie e recenti: Falconer et al nel '63 in un p. affetto da crisi di DPCK senza alterazioni EEG e sottoposto a intervento neurochirurgico avevano osservato una piccola cicatrice in corrispondenza dell' area motoria supplemnentare, l' ablazione della quale fece cessare le crisi di DPCK. Recentemente Lombroso (1999) in un bambino affetto da gravi crisi di DPCK senza alterazioni EEG sottoposto ad accurato studio invasivo videoEEG ha osservato che le scariche non originavano dalla corteccia ma dal nucleo caudato. E' quindi giustificato pensare che le crisi della DPOC e della DPCK possano provenire dalla diffusione di una attività epilettica dalla regione mesiale dei lobi frontali ai gangli basali.

Distonia parossistica ipnogena

Dopo le numerose pubblicazioni degli anni '80 della clinica Neurolgica di Bologna (Lugaresi e Cirignotta et al), il quadro clinico dell' epilessia notturna dei lobi frontali è passato ormai sotto l' etichetta di "Distonia parossistica ipnogena 2, per la quale recentemente è stato scoperto il gene localizzato sul cromosoma 20q.13. La prognosi delle DPI è spontaneamente buona. Oltre a consigliare ai pazienti di evitare i fattori scatenanti si possono somministrare con successo gli antiepilettici, specie la carbamazepina, altrimenti la fenitoina oppure il fenobarbital.

Atassia parossistica

Si deve a Parker (1946) la prima descrizone in 4 famiglie di una "atassia periodica" che poi venne denominata da Griggs (1978) "atassia parossitica" (AP). Successivamente con la scoperta che in alcuni di essi si aveva una buona risposta all'acetazolamide fu fatta la distinzione fra una Ap-1 con persistenti miokimie o neuromiotonia, e una AP-2 rispondente all'acetazolamide. Fu poi identificata una AP-kinesigenica, ma solo in una famiglia.

Atassia con persistenti miokimie o neuromiotyonia (AP-1)

In essa gli attacchi, che iniziano di solito nell'infanzia e sono doppiamente frequenti nei maschi più che nelle femmmine, sono preceduti -spesso anche se non sempre- da un' aura di "sensazione spiacevole" seguita da una espressione di "occhi sbarrati" e da movimenti involontari, vertigine, disartria, atassia statica e dinamica, tremore generalizzato ma senza perdita di coscienza. La durata varia da alcuni secondi a alcuni minuti. Gli attacchi sono favoriti da stanchezza, fame, mestrui, iperventilazione, improvvisi movimenti volontari. Si vedono mioclonie intorno agli occhi, alla bocca e sulle mani. Gli esami di laboratorio compresi piruvati e lattati sono nella norma come l 'EEG. Nell' EMG si osserva una attività muscolare spontanea continua di unità motorie a riposo. La VCM e i SEP sono normali. La biopsia muscolare può essere normale o mostrare gruppi di fibre in atrofia come nelle atrofie neurogene croniche. La diagnosi differenziale della forma di AP-1 si pone, in modo peraltro non difficile, con la sindrome di Isaacs, la neuromiotonia, la stiff person syndrome, la sindrome crampi-fascicolazioni. In terapia è utile la carbamazepina o la dintoina come avviene per la DPCK. Forse la genetica molecolare potrà stabilire in futuro l' eventualità di un rapproto nosologico stretto fra la AP-1 e la DPCK. Finora sono statiriportati solo casi trasmessi con eredità autosomica dominante mentre non sono stati segnalati casi sporadici o secondari. La prognosi è buona. Il gene per l' AP-1 (con miokimie o neuromiotonia) grazie alle analisi di linkage ha potuto essere localizzato sul cromosoma 12p.13. Alla base dell' AP-1 esistono diverse mutazioni del gene che codifica i canali del potassio, così l' AP-1 può essere annoverata fra le malattie dei canali ionici. Con ciò si determinano in diverse famiglie differenti mutazioni che non si osservano nelle persone sane della famiglia. E' difficile una classificazione del genotipo e del fenotipo delle diverse mutazioni, dal momento che differenti mutazioni del gene del canale del potassio possono mostrare un identico quadro clinico.

Atassia parossistica rispondente all'acetazolamide (ap-2)

Gli attacchi che iniziano di solito alla pubertà colpiscono in ugual misura i maschi e le femmine. Il quadro clinico può variare da famiglia famiglia e da p. a p. L' attacco, che è preceduta da un'aura avvertita come testa pesante, può essere costituito da vertigini, disartria, vomito, diplopia, nistagmo, tinnitus, atassia statica e dinamica, adiadococinesia e talora con in più sintomi vegetativi. La durata di un attacco varia da pochi secondi a 4 ore ripetuto diverse volte al dì o una sola volta l' anno.

Come conseguenza di numerosi attacchi si possono rilevare sintomi residuali come una lieve atassia o crampi muscolari. I fattori scatenanti un attacco sono rappresentati da stanchezza o forte tensione emotiva. L'esame neurologico fra gli attacchi può evidenziare un nistagmo orizzontale, una lieve dismetria o disartria, o un tremore del capo. Gli esami di routine compreso il piruvato e il lattato sono normali nel siero e nel liquor, come la TC e la RMN dell' encefalo, eccezion fatta per 3 pazienti appartenenti a diverse famiglie nei quali è stata osservata una atrofia isolata del verme cerebellare. Anche l' EEG fra gli attacchi è nella norma in ca la metà dei casi, nei restanti si può osservare una disritmia. Nella diagnosi differenziale è patognomonica l' efficacia dell'acetazolamide, circostanza che può essere facilmente acquisita con l' anamnesi familiare di altri soggetti. Le forme di AP-2 secondarie dipendono da una serie di malattie del metabolismo ( malattia di Hartnup, malattia dello sciroppo di acero) che decorrono con una compromissione dei poteri cognitivi ma anche dalla SM.

Nei soggetti con AP-2 la Risonanza Spettroscopica ha fatto osservare un aumento del pH nel cervelletto e l'acetazolamide sarebbe efficace in quanto produce un abbassamento del pH. Secondo altri autori la fisiopatologia dell' AP-2 dipenderebbe da un difetto della deidrogenasi-piruvica, in alcuni casi di AP-2 in cui è stata rilevata atrofia della parte superiore del verme cerebellare. Di recente la malattia attraverso le analisi di linkage è stata localizzata in un gene sul cromosoma 19q. Con la genetica molecolare si è potuto distinguere questa forma di AP-2 dalla AP-1.

Il difetto genetico è causato da una mutazione del gene che codifica il canale del calcio. In stretta vicinanza del gene dell' AP-2 si trova il gene dell'emicrania emiplegica familiare. E' stato dimostrato che quest'ultima e l'AP-2 che decorre con mal di testa sono malattie allele (JEN.J, 2000)

Franco Barontini