Tossina botulinica

28 Giugno 2003

Cenni storici e aspetti biochimici

La Tossina Botulinica è attualmente il farmaco di prima scelta per la terapia di diversi disturbi del movimento e sta dimostrando un'interessante efficacia anche in altre indicazioni, che spaziano dall'estetica (rughe, iperidrosi) alle più diverse discipline mediche. Ciò che pochi conoscono è la particolare storia di quello che oggi è considerato un farmaco a tutti gli effetti, ma che non è sempre stato tale.

Le prime notizie storiche della BTX sono legate a Justinius Kerner che, nel 1793, cercando le cause di una intossicazione alimentare avvenuta durante un banchetto nuziale a Widbad, in Germania, identificò una sostanza da lui chiamata "wurstgift", reperita in salsicce avariate. A quel tempo le salsicce erano prodotte riempiendo lo stomaco del maiale con carne e sangue, poi conservato in una stanza a temperatura ambiente, dopo bollitura in acqua.

Questo processo permetteva alle spore del battere di conservarsi e contaminare i cibi. E' dal latino botulus, che significa salsiccia, che deriva il nome di botulismo, da allora definito Malattia di Kerner. Successivamente, nel 1897 van Ermengem isolò il battere responsabile del botulismo grazie all'analisi di una epidemia alimentare avvenuta a Ellezelles, in Belgio, dove gli intossicati avevano mangiato prosciutto crudo. Egli stabilì che il botulismo è una intossicazione, non un'infezione, provocata da una tossina prodotta da un battere anaerobio, sporigeno obbligato, detto Clostridium Botulinum. Successivamente, altre epidemie alimentari riguardanti diversi tipi di alimenti (verdure in scatola, pesce, fegato) ed episodi di botulismo in animali (polli e altri volatili) hanno consentito di identificare diversi tipi di botulismo, provocati da diverse tossine botuliniche. Oggi è appurato che il Clostridium Botulinum, battere anaerobio sporulante, produce 7 esotossine, con sierotipo differente, indicate dalla A alla G.

In tempi più recenti e attualmente, la BTX è impiegata in ambito militare come arma batteriologica, essendo probabilmente tutt'ora considerata la più potente, da Cina, USA, URSS, Ira, Iraq, Corea del Nord e Siria. La dose letale di BTXA cristallizzata, per, ad esempio, un uomo di 70 kg, è di 0.09-0.15 µg endovena o intramuscolo, 0.70-0.90 µg per via inalatoria e 70 µg per via orale. La dose terapeutica di BTXA cristallizzata in 1 fiala è invece lo 0.3% della dose letale per via inalatoria e lo 0.005% della dose letale per via orale.

Durante la Seconda Guerra Mondiale, negli USA, sono state effettuate ricerche sotto stretto controllo militare per lo sviluppo di adeguate misure difensive nei confronti delle armi batteriologiche, in particolare contro la più potente di tutte, cioè la BTX. Sull'onda di queste ricerche, nel 1949, Burgen e collaboratori hanno dimostrato che la BTX blocca la trasmissione neuromuscolare, dando origine all'ipotesi che la BTX si potesse utilizzare come strumento terapeutico. Fu poi Alan Scott, nel 1973, ad utilizzala per primo nello strabismo dei primati non umani, e, otto anni più tardi, dell'uomo.

Nel 1979 la Food and Drug Administration ha autorizzato l'uso della BTXA in ambito clinico per la cura dello strabismo e nel 1989 ne è stato approvato l'uso per il blefarospasmo, una distonia focale. Da allora, la fama della BTX è prevalentemente legata al suo utilizzo clinico al punto che attualmente viene impiegata per il trattamento di almeno una cinquantina di patologie, tutte caratterizzate da iperattività colinergica, sia a livello muscolare che ghiandolare.

La BTX come farmaco è disponibile nei sierotipi A e B. La BTXA è costituita dalla neurotossina pura, associata ad altre proteine in un complesso ad alto peso molecolare, liofilizzato e congelato. In clinica, il composto liofilizzato si scinde quando viene ricostituito aggiungendo soluzione salina pura. Il liquido così ottenuto viene iniettato nell'area da trattare. La BTXA ricostituita mantiene intatta la sua efficacia clinica solo poche ore, quindi, il liquido residuo se non viene utilizzato deve essere inattivato con soluzione di ipoclorito (1 %) e smaltito come rifiuto medico biologicamente pericoloso.

In Italia, la BTXA è disponibile in commercio come Botox, Allergan, in fiale da 100 U dal 1992 e come Dysport, IPSEN, in fiale da 500 U dal 1995. I due preparati differiscono per attività biologica e, in minima parte, caratteristiche antigeniche. Il rapporto dei loro dosaggi, in relazione alla risposta clinica, è di 1 U Botox: 3 U Dysport. Dal 2002, è disponibile anche la BTXB come NeuroBloc, Elan, in fiale da 2.500, 5.000 o 10.000 U, dove la tossina è già diluita. Non essendo disponibili dati validi e univoci sul rapporto tra le BTXA e la BTXB, attualmente quest'ultima è da considerarsi come un prodotto a se stante, anche per le diverse caratteristiche biologiche e i conseguenti effetti clinici sull'uomo.

Indicazioni cliniche

Da circa 10 anni la BTX viene impiegata come farmaco di prima scelta nel trattamento dei disordini del movimento, ma appare sempre più evidente la sua utilità in altre patologie caratterizzate da iperattività muscolare e ghiandolare.

Fra i disordini del movimento, le prime ad essere trattate sono state le distonie focali (blefarospasmo, distonia cervicale, distonie occupazionali, disfonia spasmodica) e l'emispasmo facciale, in seguito la BTX è stata indicata anche per la spasticità e altre forme di ipertono focale che rientrano in diversi quadri clinici (parkinsonismo).

Un più recente utilizzo della BTX riguarda l'iperattività colinergica a livello ghiandolare. E' stato provato in molti studi sia in aperto che controllati, che la BTX è efficace nel ridurre l'iperidrosi focale, generalmente localizzata a livello palmare, plantare o ascellare, quando iniettata sotto il derma della zona che presenta una eccessiva produzione di sudore, sia di natura idiopatica che secondaria. Con lo stesso meccanismo, la BTX è efficace, quando infiltrata nelle ghiandole salivari, nel ridurre la scialorrea, sintomo tipico di patologie come i parkinsonismi, la Sclerosi Laterale Amiotrofica, la Sclerosi Multipla o altre dove vi sia una disfagia con conseguente eccessiva presenza di saliva in cavo orale.

Sono attualmente in corso delle sperimentazioni cliniche sull'utilizzo della BTX nella terapia del dolore, in particolare della cefalea, dell'emicrania e della sindrome miofasciale. In queste patologie, accanto all'effetto della BTX sulla contrattura muscolare, si vuole approfondire il suo probabile effetto sul sistema sensitivo e nocicettivo, in particolare.

Dal 1979, momento della prima approvazione ufficiale per l'utilizzo della TB in ambito clinico da parte della Food and Drug Administration, sono state segnalate più di 50 possibili indicazioni per la terapia con TB. Una minima parte di esse hanno ricevuto l'approvazione del Ministero della Salute ed il conseguente inserimento nel foglietto illustrativo e vengono definite, quindi, autorizzate o "label": blefarospasmo, strabismo e spasmo emifacciale (1992 per Botox, 1995 per Dysport), distonia cervicale e piede equino spastico in pazienti pediatrici con Paralisi Cerebrale Infantile (PCI) (1999 per Botox e 2000 per Dysport), spasticità dell'arto superiore nel paziente adulto (2002 per Botox) e spasticità sia dell'arto superiore che inferiore dell'adulto (2002 per Dysport). La TB tipo B, NeuroBloc, in commercio dal giugno 2002, ha attualmente l'indicazione solo per la distonia cervicale idiopatica.

Tutte le altre indicazioni per cui viene utilizzata la TB, sia A che B, in protocolli di ricerca o nella pratica clinica, vengono definite non autorizzate o "off label", in quanto non (ancora) approvate dal Ministero e inserite nella scheda tecnica del farmaco.

L'utilizzo di un farmaco al di fuori delle indicazioni autorizzate è uno degli argomenti su cui più frequentemente medici e legali si confrontano e obiettivamente non è facile individuare una soluzione valida per qualsiasi caso. Leggi, decreti e circolari hanno più volte ribadito la necessità che la prescrizione di un farmaco sia correlata alle indicazioni terapeutiche, riconosciute ufficialmente all'atto della registrazione e autorizzate alla commerciabilità. Questo atteggiamento è finalizzato alla tutela della salute pubblica e del medico prescrittore (le cui responsabilità sono anche di natura penale) ma presenta anche dei risvolti burocratici per quanto concerne la rimborsabilità del farmaco in questione.

Nel caso della TB, anche da un'analisi superficiale della letteratura scientifica accreditata, si evince come attualmente siano più numerose le indicazioni non autorizzate di quelle autorizzate. Ne deriva la necessità del medico che utilizza la TB di fare spesso ricorso ad alcune norme stabilite proprio per l'utilizzo di un farmaco per indicazioni non autorizzate: "in singoli casi il medico può, sotto la sua diretta responsabilità e previa informazione del paziente e acquisizione del consenso dello stesso, impiegare un medicinale prodotto industrialmente per un'indicazione diversa da quella autorizzata qualora il medico stesso ritenga, in base a dati documentabili, che il paziente non possa essere utilmente trattato con medicinali per i quali sia già approvata quella indicazione terapeutica e purché tale impiego sia noto e conforme a lavori apparsi su pubblicazioni scientifiche accreditate in campo internazionale."

Nella maggior parte dei casi, sussistono le premesse scientifiche necessarie all'utilizzo della TB per indicazioni non autorizzate, dal momento che la letteratura è ricca di validi studi che ne dimostrano l'efficacia. Spesso, inoltre, la TB viene utilizzata per indicazioni che non hanno alcuna terapia specifica, autorizzata o meno. Rimane aperto, invece, il problema della rimborsabilità del farmaco nei casi "off label".

La TB, sia A che B, è un farmaco classificato in fascia H, ovvero appartenente alla categoria di medicinali da utilizzare in ospedali, case di cura, cliniche specializzate e ambulatori oculistici (Botox) oppure in centri ospedalieri oculistici e neurologici specializzati. E' vietata la vendita al pubblico. Quando somministrato a pazienti affetti da una patologia che costituisce un'indicazione autorizzata della TB, il farmaco viene erogato in regime ambulatoriale e totalmente a carico del SSN (modalità File F). Per le indicazioni non autorizzate, i vari Centri specializzati hanno fino ad ora adottato diverse modalità: la spesa della TB può essere sostenuta dal paziente trattato ambulatorialmente, la TB può essere somministrata in regime di ricovero ordinario oppure di Day Hospital, ed infine, per gli istituti di ricovero e cura a carattere scientifico (IRCCS, Università), la spesa del farmaco può essere sostenuta da proventi della ricerca scientifica quando svolta sulla TB. Da un punto di vista clinico, invece, la distinzione viene fatta fra indicazioni per cui la TB è il farmaco di prima scelta oppure no, cioè per cui è stata dimostrata oppure no l'efficacia superiore agli altri trattamenti disponibili con studi clinici controllati secondo i criteri della medicina basate sulle evidenze (evidence-based medicine, EBM). Per tutte le indicazioni label, tranne la spasticità, la TB è considerato il farmaco di prima scelta. Per la spasticità, invece, la TB è considerata una terapia utile da inserire in un più ampio programma terapeutico e riabilitativo multidisciplinare. Anche per le indicazioni "off label" vale la stessa distinzione: la TB viene considerata il trattamento di prima scelta per alcune distonie focali come il crampo dello scrivano e la disfonia spasmodica, per le distonie dolorose e per la scialorrea che complicano la Malattia di Parkinson e per l'iperidrosi focale, palmare, plantare o ascellare.

Per la dissinergia del detrusore vescicale, per le ragadi anali, per le sindromi ticcose, per la cefalea o il dolore miofasciale la TB è considerata un utile strumento da inserire in un più vasto piano terapeutico. Altre indicazione sono indubbiamente più rare o con applicazione sporadica della TB. Da un punto di vista sia clinico che burocratico, attualmente i casi critici sono rappresentati dalle indicazioni non autorizzate per cui la TB rappresenta la terapia di prima scelta. In alcuni casi, le aziende farmaceutiche hanno chiesto, o sono in procinto di chiedere, le estensioni delle indicazioni e si attende che queste vengano concesse (iperidrosi). Ma i tempi tecnici sono spesso assai lunghi: nel caso della spasticità, che è divenuta un'indicazione autorizzata nel 2002, i primi studi scientifici che hanno dimostrato l'utilità della TB risalgono a circa 10 anni fa.

In altri casi, l'indicazione nona autorizzata costituisce una patologia di nicchia, per cui lo sforzo economico necessario alla richiesta di autorizzazione non viene compensato poi dalla vendita del farmaco (crampo dello scrivano, disfonia, complicanze della malattia di Parkinson).

In tutti questi casi, il medico somministra la TB perché sa che è l'unico farmaco che di migliorare la sintomatologia osservata, (altrimenti orfana di una terapia efficace), ma lo fa dovendo affrontare problemi burocratici relativi alla rimborsabilità del farmaco e alla responsabilità che si assume nel farlo. Infatti, qualsiasi conseguenza indesiderata derivasse al paziente dall'impiego non autorizzato della TB, ricadrebbe esclusivamente sotto la sua responsabilità, anche agli effetti penali.

Il DL del 21 ottobre 1996, n. 536, convertito dalla legge 23 dicembre 1996, n. 648, articolo 1, comma 4, prevede che qualora non esista una valida alternativa terapeutica, sono erogabili a totale carico del SSN i medicinali da impiegare per un'indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata, purché la CUF ne autorizzi l'inclusione in un apposito elenco, per la durata massima di un anno, previa presentazione di una documentazione apposita e articolata.

Al momento, non è noto che tale autorizzazione sia stata concessa dalla CUF, o richiesta alla CUF, per una delle indicazioni non autorizzate. Di recente, nell'ambito della programmazione del bilancio sanitario da parte della Regione Lombardia stilato seguendo i criteri dei livelli minimi di assistenza, potrebbero cambiare ancora le procedure di somministrazione e rimborso della Tossina Botulinica, anche per le indicazioni autorizzate. Purtroppo, sia il paziente che il medico, di questi tempi, non possono preoccuparsi più solo della malattia, ma anche della burocrazia!